Молекулярная генетика свертывания крови

Точный контроль системы свертывания крови необходим для всех высших животных. Нарушение функции этой системы может привести к смертельному кровотечению даже после незначительной травмы, в то время как чрезмерная активность может привести к образованию нежелательных сгустков крови, что приводит к закупорке критических кровеносных сосудов, что происходит при сердечных приступах и инсульте.

Фактор фон Виллебранда
Свертывающий кровь белок фактора Виллебранда (VWF) функционирует в качестве исходного моста, соединяющего тромбоциты с поврежденными кровеносными сосудами, а также служит носителем для фактора VIII, вещества, отсутствующего у пациентов с гемофилией. Аномалии VWF приводят к болезни Виллебранда (VWD), наиболее распространенному наследственному нарушению свертываемости крови. Наша лаборатория сыграла ключевую роль в определении генетических дефектов, ответственных за VWD, и в определении белка, обрабатывающего VWF, ADAMTS13, как причины часто катастрофического тромбоцитарного заболевания, тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Уровни VWF различаются в пять раз у нормальных людей. Эта вариация определяется в первую очередь генетическими различиями между людьми. Гены, ответственные за эти различия, способствуют широкому изменению тяжести кровотечения среди людей с VWD, в то время как повышенные уровни VWF, вызванные этими же генами-модификаторами, приводят к повышенному риску заболеваний свертывания крови. Чтобы понять, как могут работать такие гены-модификаторы, мы изучили генетическую основу для различных уровней VWF среди инбредных мышей. Первый идентифицированный нами ген модификатора VWF мыши вызывает незначительное изменение, которое приводит к ускоренному удалению VWF из крови. Мы обнаружили такой же вариант гена у мышей из многих частей света, что предполагает эволюционное преимущество низких уровней VWF, по крайней мере, в некоторых ситуациях. Используя подобный подход, мы обнаружили шесть дополнительных генов-модификаторов VWF у мыши.

Достижения в области геномных технологий позволили также приблизиться к этой проблеме непосредственно у людей. Мы проанализировали генетический состав и уровни VWF в двух больших группах здоровых студентов колледжа, подтверждая основное влияние группы крови ABO на уровни VWF. Используя преимущества родственных связей в нашем исследовании, мы определили новый ген в хромосоме 2, на который приходится почти 20 процентов вариаций VWF, ранее не выявленных стандартными генетическими подходами. Дальнейшая характеристика этого и других генов, контролирующих уровни VWF, может привести к улучшению диагностики VWD и прогнозированию риска кровотечения и свертывания крови.

Генетическая восприимчивость к тромбозу
Венозная тромбоэмболическая болезнь является причиной 300 000 смертей в Соединенных Штатах каждый год. Хотя приблизительно 60 процентов общего риска тромбоза определяется генетическими факторами, большая часть этого генетического риска остается необъясненной. Около 20 процентов этого риска связано с повышенным уровнем VWF-FVIII, а еще 25 процентов - из-за распространенного человеческого варианта, фактора V Leiden (FVL), который присутствует у 5 процентов европейцев. Мы сконструировали мышей, продуцирующих FVL вместо нормального фактора V. Комбинируя FVL с мутациями в других генах, мы идентифицировали несколько белков крови, которые при незначительном снижении вызывают заметное усиление свертывания у мышей FVL. В настоящее время мы проводим скрининг мышей, несущих мутации, случайно индуцированные по всему геному, для выявления других генов, которые способны действовать как модификаторы для FVL. Характеризация этих генов может помочь нам отличить 10 процентов людей с FVL, у которых в течение жизни будет развиваться серьезный сгусток крови, и 90 процентов, которые останутся бессимптомными.

Свертывание крови и бактериальная инфекция
Плазминоген - это белок, который расщепляет сгустки крови после их образования. Мы показали, что бактериальный протеин стрептокиназа, активатор плазминогена, является ключевым фактором для инвазивности стрептококков группы А (ГАЗ). ГАЗ являются причиной воспаления горла, а также типом серьезной кожной инфекции (бактерии, питающиеся плотью). Введение человеческого трансгена плазминогена сделало мышей удивительно чувствительными к GAS, частично объясняя, почему эти бактерии обычно заражают только людей, и предлагая главную роль системы свертывания крови в защите нашего организма от инфекции. Наши результаты также предполагают, что блокирование функции стрептокиназы может обеспечить новый подход к лечению инфекций ГАЗ. Таким образом, мы провели скрининг более 300 000 химических веществ, чтобы определить небольшой набор, который специфически отключает стрептокиназу в бактериях. Некоторые из этих соединений оказались эффективными в защите мышей от смертельной инфекции ГАЗ Эти соединения также ингибируют выработку болезнетворных факторов другим важным человеческим патогеном, Staphylococcus aureus, что позволяет предположить, что этот класс лекарств также может быть эффективным для лечения инфекций S. aureus .

Роль транспорта эндоплазматического ретикулума (ЭР) в Гольджи при свертываемости крови и сосудистых заболеваниях
Мы показали, что наследственное заболевание кровотечений, объединенный дефицит факторов свертывания крови V и VIII, обусловлено мутацией в одном из двух генов, LMAN1 или MCFD2. Комплекс MCFD2-LMAN1 служит переносчиком от ER к Golgi для подмножества белков, включая факторы V и VIII, которые предназначены для экспорта из клетки. Эти результаты дают первый пример такого специфического транспортного пути в клетках высших организмов. Мы изучаем генно-инженерных мышей с дефицитом LMAN1 и MCFD2, чтобы идентифицировать другие белки, которые также зависят от этого пути их производства. В дополнение к предоставлению информации о процессах, посредством которых белки синтезируются и экспортируются из клетки, эта работа определяет новую цель для разработки новых антикоагулянтных (разжижающих кровь) лекарств.

Наше открытие грузового рецептора LMAN1-MCFD2 привело нас к изучению эффектов мутаций в других компонентах механизма экспорта белка клетки. Люди с мутациями в одном из этих генов, SEC23B , обнаруживают уникальную аномалию своих эритроцитов. Удивительно, но мы обнаружили, что мыши с дефицитом SEC23B имеют нормальные эритроциты и вместо этого развивают тяжелую дегенерацию поджелудочной железы. Это эволюционное различие дает важные подсказки о балансе между SEC23A и ​​SEC23B. Мы также обнаружили, что мыши без SEC24A замечательно нормальны, за исключением снижения уровня холестерина в крови на ~ 50 процентов. Впоследствии мы показали, что PCSK9, ключевой регулятор холестерина, однозначно зависит от SEC24A для экспорта из клетки, что объясняет снижение уровня холестерина в крови у этих животных. Эти результаты предполагают, что этот путь может представлять новую цель для лечения повышенного холестерина.

Это исследование частично поддерживается грантами Национального института здравоохранения.

По состоянию на 22 марта 2016 г.

Похожие

Каковы нормальные уровни глюкозы в крови?
... крови изменяется в течение дня и ночи. Ваш уровень будет меняться в зависимости от того, когда, что и сколько вы съели и выполняли ли вы или нет. Нормальный уровень сахара в крови Нормальный натощак (без еды в течение восьми часов) уровень сахара в крови составляет от 70 до 99 мг / дл Нормальный уровень сахара в крови через два часа после еды составляет менее 140 мг / дл.
Ваша красота крови добавит вас, или что стоит знать о лифтинге вампиров?
Бар Рафаэли, Ким Кардашьян, Марта Грикан - это знаменитости, которые показали себя миру в довольно необычных обстоятельствах. Без макияжа, но с нечетким лицом ... человеческая кровь. Вид довольно пугающий, но одержимо глядя на внешний вид звезды, они утверждают, что нашли способ остановить молодость. Врачи утверждают, что лечение является хитом среди знаменитостей и оказывает огромное влияние на кожу. Это обычно называют "лифтом вампира" . Это мезотерапия плазмой, богатой
История ВИЧ
Сегодня, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), остается одной из крупнейших пандемий в мире. ВИЧ - это тот же вирус, который может привести к СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита). Исследователи обнаружили самый ранний случай ВИЧ в образце крови мужчины из Демократической Республики Конго. Говорят, что наиболее распространенная форма вируса распространилась
Молекулярная таргетная терапия. Персонализированная онкология
Ученые-генетики перехватывают управление эволюцией
Благодаря редактированию ДНК, исследователи надеются получить возможность изменять судьбу человека, определенную генами, и бороться со смертельно опасными заболеваниями. CRISPR - молекулярный скальпель
Ваша красота крови добавит вас, или что стоит знать о лифтинге вампиров?